在圣伊西德罗机场之前，多米尼加军用飞机从圣多明各的安德鲁斯将军机场起飞，该机场于1944年1月22日启用（据西班牙语维基百科记载）。此后，多米尼加空军的规模迅速扩大，远远超过了该机场的容纳能力。1947年《里约条约》签订后，美国向多米尼加提供了25架P-47D“雷电”战斗机和30架AT-6教练机；1952年，瑞典又向多米尼加出售了25架“吸血鬼”喷气式战斗机和一大批P-51D“野马”战斗机。到20世纪50年代中期，据维基百科统计，多米尼加空军拥有约240架飞机。.

新基地于1953年3月23日启用，名为特鲁希略总统空军基地（Base Aérea Presidente Trujillo）。其跑道长2134米，沥青材质，方向为03/21，足以满足当时喷气式飞机的起降需求，至今仍是空军的主要跑道。西班牙语维基百科记载，该基地最大的飞行中队以特鲁希略之子拉姆菲斯（Ramfis）的名字命名。基地的名称也随着这位独裁者而改变：1961年5月30日特鲁希略遇刺身亡后，基地更名为圣伊西德罗空军基地（San Isidro）。.

《不列颠百科全书》描述了特鲁希略的统治历程：这位军官于1930年发动军事政变夺取政权，凭借对军队的掌控、对家族成员的提拔以及对反对派的屠杀，维持了长达31年的统治。他以自己的名字建立的基地，以及从国外招募的武装人员，既是他统治的支柱，也是抵御他所担忧的流亡入侵的屏障。.

1965年4月24日，改革派军官和平民占领了国家宫，试图恢复被废黜的总统胡安·博什的统治。保守派军方则在圣伊西德罗予以回应。美国国会图书馆的国别研究报告指出，埃利亚斯·韦辛·伊·韦辛将军的保皇党于4月25日发动坦克进攻和轰炸，但宪政派最终守住了首都。.

英文维基百科描述了四架效忠派的P-51“野马”战斗机轰炸了国家宫和其他阵地，以及4月26日两架P-51和两架“吸血鬼”战斗机用机枪和20毫米机炮扫射圣多明各，并投掷了500磅炸弹和发射了HVAR火箭弹。其中一架“野马”被地面机枪击落，维基百科称这是“野马”在战斗中被击落的最后一架。.

美国于4月28日介入。维基百科称，第82空降师第3旅于4月30日登陆圣伊西德罗空军基地，而美国国会图书馆则指出，美军最终兵力达到2万人。华盛顿方面声称宪政派被共产党人控制；而宪政派则坚称他们正在恢复民选政府。该基地是此次干预行动的桥头堡，最终于1965年9月3日促成临时政府的成立。.

1965年后，空军规模缩减。“吸血鬼”战斗机于1974年退役，“野马”战斗机则直到1984年才退役，这使得圣伊西德罗空军基地成为军用P-51战斗机的最后驻地；据维基百科记载，最后十架P-51战斗机中有九架于1988年被美国收藏家购得。八架A-37B“蜻蜓”攻击机于1984年抵达圣伊西德罗，用于拦截毒品走私航班，并于2001年离开。.

据英文维基百科记载，1998年9月22日，飓风乔治摧毁了该基地。重建工作于1999年11月开始，引进了ENAER公司的T-35B“皮兰”教练机，随后又引进了超级巨嘴鸟攻击机：首批两架A-29B于2009年12月交付，到2010年10月，全部八架飞机均已交付。西班牙文维基百科称，该基地的战斗机中队“龙骑兵”于2010年重新组建。.

该基地是空军总部及其对外形象的象征。据美国南方司令部称，2024年2月20日，美国驻加沙临时代办在此交付了一架价值超过14000万美元的塞斯纳侦察机。Infodefensa报道称，四架莱昂纳多AW169直升机于2024年3月抵达该基地，其中一架于2026年4月22日在基地附近受损，但无人受伤。2026年2月28日，空军在圣伊西德罗为其情报局启用了一个新的指挥控制中心。.

每年二月，该基地都会举办空军周年庆典。《军事区报》报道称，2025年2月10日至15日举行的第77届空军周年庆典吸引了超过10万名观众，其中包括来自十几个国家的跳伞运动员参加的跳伞节。根据已核实的信息，圣伊西德罗基地没有外国飞机常驻。.