قبل سان إيسيدرو، كانت الطائرات العسكرية الدومينيكية تُقلع من مطار الجنرال أندروز في سانتو دومينغو، الذي افتُتح في 22 يناير 1944، وفقًا لموسوعة ويكيبيديا الإسبانية. ثم نما سلاح الجو الدومينيكي بشكل كبير يفوق قدرة ذلك المطار. بعد معاهدة ريو عام 1947، زودت الولايات المتحدة الدومينيك بـ 25 طائرة من طراز P-47D ثندربولت و30 طائرة تدريب من طراز AT-6، وفي عام 1952 باعت السويد 25 طائرة نفاثة من طراز فامباير وعددًا كبيرًا من طائرات P-51D موستانج. وبحلول منتصف الخمسينيات، أحصت ويكيبيديا حوالي 240 طائرة.

افتُتحت القاعدة الجديدة في 23 مارس 1953، وحملت اسم "قاعدة الرئيس تروخيو الجوية". يبلغ طول مدرجها 2134 مترًا من الأسفلت، ويمتد على اتجاه 03/21، وهو طول كافٍ لاستيعاب طائرات ذلك العصر، ولا يزال المدرج الرئيسي للقوات الجوية. تشير موسوعة ويكيبيديا الإسبانية إلى أن أكبر سرب فيها سُمّي على اسم رامفيس، نجل تروخيو. وارتبط اسم القاعدة بالديكتاتور: فبعد مقتل تروخيو في 30 مايو 1961، أصبحت تُعرف باسم "سان إيسيدرو".

تصف موسوعة بريتانيكا كيف استطاع تروخيو، الضابط العسكري الذي استولى على السلطة في ثورة عسكرية عام 1930، أن يحافظ عليها لمدة 31 عامًا من خلال قيادته للقوات المسلحة، وتعيينات أفراد عائلته، وقتل معارضيه. وكانت القاعدة التي بُنيت باسمه، والتي زُوّدت بمقاتلين جُلبوا من الخارج، ركيزة أساسية لحكمه، فضلاً عن كونها وسيلة دفاع ضد غزوات المنفيين التي كان يخشاها.

عندما استولى ضباط ومدنيون إصلاحيون على القصر الوطني في 24 أبريل 1965 لإعادة الرئيس المخلوع خوان بوش إلى السلطة، ردّ الجيش المحافظ من سان إيسيدرو. وتشير دراسة أجرتها مكتبة الكونغرس إلى أن الموالين للجنرال إلياس فيسين إي فيسين شنّوا هجومًا مضادًا في 25 أبريل بهجمات بالدبابات وغارات جوية، إلا أن الدستوريين تمكنوا من السيطرة على العاصمة.

تصف ويكيبيديا الإنجليزية قيام أربع طائرات موستانج من طراز P-51 تابعة للتاج البريطاني بقصف القصر الوطني ومواقع أخرى، وفي 26 أبريل، قامت طائرتان من طراز P-51 وطائرتان من طراز فامباير بقصف سانتو دومينغو بالرشاشات ومدافع عيار 20 ملم، وألقت قنابل زنة 500 رطل وأطلقت صواريخ HVAR. وقد أسقطت إحدى طائرات الموستانج بواسطة رشاش أرضي، وهو ما تصفه ويكيبيديا بأنه آخر طائرة موستانج تُسقط في معركة.

تدخلت الولايات المتحدة في 28 أبريل. تشير ويكيبيديا إلى أن اللواء الثالث من الفرقة 82 المحمولة جواً هبط في قاعدة سان إيسيدرو الجوية ابتداءً من 30 أبريل، بينما ذكرت مكتبة الكونغرس أن القوات الأمريكية بلغت في نهاية المطاف 20 ألف جندي. صرّح واشنطن بأن الشيوعيين يسيطرون على الدستوريين، بينما أكد الدستوريون أنهم يعيدون حكومة منتخبة. شكلت القاعدة رأس جسر لتدخل انتهى بتشكيل حكومة مؤقتة في 3 سبتمبر 1965.

بعد عام 1965، تقلص حجم القوات الجوية. أُحيلت طائرات فامباير إلى التقاعد عام 1974، وطائرات موستانج عام 1984، مما جعل سان إيسيدرو آخر موطن لطائرات بي-51 العسكرية؛ تسع من الطائرات العشر الأخيرة ذهبت إلى هواة جمع الطائرات الأمريكيين عام 1988، وفقًا لموقع ويكيبيديا. وصلت ثماني طائرات من طراز إيه-37 بي دراغون فلاي عام 1984 لملاحقة رحلات تهريب المخدرات وغادرت عام 2001.

في 22 سبتمبر 1998، دمر إعصار جورج القاعدة، وفقًا لما ذكرته ويكيبيديا الإنجليزية. وشملت عملية إعادة البناء إدخال طائرات التدريب ENAER T-35B Pillán ابتداءً من نوفمبر 1999، ثم طائرات Super Tucano: حيث تم تسليم أول طائرتين من طراز A-29B في ديسمبر 2009، واكتمل استلام الطائرات الثماني بحلول أكتوبر 2010. وتشير ويكيبيديا الإسبانية إلى إعادة تفعيل سرب المقاتلات، Dragones، في عام 2010.

تُعدّ القاعدة مقرّ قيادة القوات الجوية وواجهتها الرسمية. في 20 فبراير/شباط 2024، سلّم القائم بالأعمال الأمريكي طائرة استطلاع من طراز سيسنا، تزيد قيمتها عن 148 مليون دولار أمريكي، وفقًا للقيادة الجنوبية الأمريكية. وأفادت وكالة إنفوديفينسا بوصول أربع مروحيات من طراز ليوناردو AW169 منذ مارس/آذار 2024، وتعرّضت إحداها لأضرار قرب القاعدة في 22 أبريل/نيسان 2026، دون وقوع إصابات. وفي 28 فبراير/شباط 2026، افتتحت القوات الجوية مركز قيادة وتحكّم جديدًا لمديرية الاستخبارات التابعة لها في سان إيسيدرو.

تستضيف القاعدة كل شهر فبراير احتفالات الذكرى السنوية للقوات الجوية. وذكرت وكالة زونا ميليتار أن الاحتفالات بالذكرى السابعة والسبعين، التي أقيمت في الفترة من 10 إلى 15 فبراير 2025، استقطبت أكثر من 100 ألف متفرج إلى مهرجان القفز بالمظلات بمشاركة قافزين من أكثر من اثنتي عشرة دولة. وبحسب المصادر التي تم التحقق منها، لا توجد طائرات أجنبية متمركزة بشكل دائم في سان إيسيدرو.