Antes de San Isidro, los aviones militares dominicanos despegaban del aeródromo General Andrews en Santo Domingo, inaugurado el 22 de enero de 1944, según la Wikipedia en español. La fuerza aérea creció mucho más allá de la capacidad de ese aeródromo urbano. Tras el Tratado de Río de 1947, Estados Unidos suministró 25 P-47D Thunderbolt y 30 aviones de entrenamiento AT-6, y en 1952 Suecia vendió 25 aviones a reacción Vampire y un gran lote de P-51D Mustang. A mediados de la década de 1950, Wikipedia contabilizaba unos 240 aviones.

La nueva base se inauguró el 23 de marzo de 1953 y recibió el nombre de Base Aérea Presidente Trujillo. Su pista, de 2134 metros de asfalto y alineada en dirección 03/21, era lo suficientemente larga para los aviones a reacción de la época y sigue siendo la pista principal de la fuerza aérea. La Wikipedia en español registra que el escuadrón más grande recibió el nombre del hijo de Trujillo, Ramfis. El nombre de la base se asoció con el dictador: tras la muerte de Trujillo el 30 de mayo de 1961, pasó a llamarse San Isidro.

La Enciclopedia Británica describe cómo Trujillo, un oficial del ejército que tomó el poder en una revuelta militar en 1930, lo mantuvo durante 31 años gracias a su mando de las fuerzas armadas, los nombramientos de familiares y el asesinato de opositores. Una base militar construida a su nombre y repleta de combatientes traídos del extranjero fue tanto un pilar de su régimen como una defensa contra las invasiones del exilio que tanto temía.

Cuando oficiales y civiles reformistas tomaron el Palacio Nacional el 24 de abril de 1965 para restaurar al presidente depuesto Juan Bosch, los militares conservadores respondieron desde San Isidro. El estudio de la Biblioteca del Congreso sobre el país indica que los leales del general Elías Wessín y Wessín contraatacaron el 25 de abril con asaltos de tanques y bombardeos, pero los constitucionalistas mantuvieron el control de la capital.

La Wikipedia en inglés describe cómo cuatro P-51 Mustang lealistas bombardearon el Palacio Nacional y otras posiciones, y cómo el 26 de abril dos P-51 y dos Vampires ametrallaron Santo Domingo con ametralladoras y cañones de 20 mm, lanzando bombas de 500 libras y disparando cohetes HVAR. Un Mustang fue derribado por una ametralladora terrestre, lo que Wikipedia denomina el último Mustang derribado en combate.

Estados Unidos intervino el 28 de abril. Wikipedia indica que la 3.ª Brigada de la 82.ª División Aerotransportada aterrizó en la base aérea de San Isidro a partir del 30 de abril, y la Biblioteca del Congreso afirma que las fuerzas estadounidenses alcanzaron un total de 20 000 efectivos. Washington declaró que los constitucionalistas estaban dominados por comunistas; los constitucionalistas, por su parte, sostenían que estaban restaurando un gobierno elegido democráticamente. La base fue la cabeza de puente de una intervención que culminó con el establecimiento de un gobierno provisional el 3 de septiembre de 1965.

Después de 1965, la fuerza aérea se redujo. Los Vampires fueron retirados en 1974 y los Mustangs recién en 1984, lo que convirtió a San Isidro en el último hogar de los P-51 militares; nueve de los últimos diez fueron a parar a manos de coleccionistas estadounidenses en 1988, según Wikipedia. Ocho A-37B Dragonflies llegaron en 1984 para interceptar vuelos de narcotráfico y se marcharon en 2001.

El 22 de septiembre de 1998, el huracán Georges devastó la base, según la Wikipedia en inglés. La reconstrucción trajo consigo los aviones de entrenamiento ENAER T-35B Pillán a partir de noviembre de 1999 y, posteriormente, los Super Tucanos: los dos primeros A-29B se entregaron en diciembre de 2009 y los ocho se recibieron en octubre de 2010. La Wikipedia en español indica que el escuadrón de combate, los Dragones, se reactivó en 2010.

La base es el cuartel general de la fuerza aérea y su imagen pública. El 20 de febrero de 2024, el encargado de negocios de EE. UU. entregó aquí un avión de vigilancia Cessna valorado en más de 1.048 millones de dólares, según el Comando Sur de EE. UU. Infodefensa informa que cuatro helicópteros Leonardo AW169 llegaron a partir de marzo de 2024 y que uno resultó dañado cerca de la base el 22 de abril de 2026, sin que se registraran heridos. El 28 de febrero de 2026, la fuerza aérea inauguró un nuevo centro de mando y control para su Dirección de Inteligencia en San Isidro.

Cada febrero, la base celebra el aniversario de la Fuerza Aérea. Zona Militar informa que el 77.º aniversario, celebrado del 10 al 15 de febrero de 2025, atrajo a más de 100 000 espectadores a un festival de paracaidismo con participantes de más de una docena de países. Según las fuentes consultadas, no hay aeronaves extranjeras con base permanente en San Isidro.