Před San Isidrem létala dominikánská vojenská letadla z letiště generála Andrewse v Santo Domingu, které bylo podle španělské Wikipedie otevřeno 22. ledna 1944. Letectvo se poté rozrostlo daleko za hranice toho, co toto městské letiště mohlo pojmout. Po podpisu smlouvy z Ria v roce 1947 dodaly Spojené státy 25 letounů P-47D Thunderbolt a 30 cvičných letounů AT-6 a v roce 1952 Švédsko prodalo 25 stíhaček Vampire a velkou várku letounů P-51D Mustang. Do poloviny 50. let 20. století Wikipedie eviduje přibližně 240 letadel.

Nová základna byla otevřena 23. března 1953 a nesla název Base Aérea Presidente Trujillo. Její ranvej o délce 2 134 metrů asfaltu s osou 03/21 je dostatečně dlouhá pro tehdejší proudová letadla a stále představuje hlavní dráhu letectva. Španělská Wikipedie uvádí, že největší letka byla pojmenována po Trujillově synovi Ramfisovi. Název základny nesl jméno diktátora: poté, co byl Trujillo zabit 30. května 1961, se základna stala San Isidro.

Britannica popisuje, jak Trujillo, armádní důstojník, který se v roce 1930 chopil moci ve vojenském povstání, si ji udržel 31 let díky velení ozbrojeným silám, rodinným jmenováním a vraždění odpůrců. Základna vybudovaná na jeho jméno a plná bojovníků nakoupených v zahraničí byla stejně tak pilířem této vlády jako obranou proti invazím exulantů, kterých se obával.

Když reformní důstojníci a civilisté 24. dubna 1965 obsadili Národní palác, aby nastolili znovuzvolení sesazeného prezidenta Juana Bosche, odpověděla konzervativní armáda ze San Isidra. Studie Kongresové knihovny uvádí, že loajalisté generála Elíase Wessína y Wessína 25. dubna odvetili tankovými útoky a bombardováním, přesto konstitucionalisté hlavní město udrželi.

Anglická Wikipedie popisuje čtyři loajalistické Mustangy P-51 bombardující Národní palác a další pozice a 26. dubna dva stíhačky P-51 a dva Vampire ostřelující Santo Domingo kulomety a 20mm kanóny, srážející 500 liber (227 kg) bomby a odpalující rakety HVAR. Jeden Mustang byl sestřelen pozemním kulometem, což Wikipedie označuje za poslední Mustang sestřelený v bitvě.

Spojené státy intervenovaly 28. dubna. Wikipedie uvádí, že 3. brigáda 82. výsadkové divize přistála na letecké základně San Isidro 30. dubna a Knihovna Kongresu uvádí, že americké síly nakonec dosáhly celkového počtu 20 000 mužů. Washington uvedl, že konstitucionalisté byli ovládáni komunisty; konstitucionalisté se domnívali, že obnovují zvolenou vládu. Základna byla předmostím intervence, která skončila prozatímní vládou 3. září 1965.

Po roce 1965 se letectvo zmenšilo. Upíři byli vyřazeni v roce 1974 a Mustangy až v roce 1984, čímž se San Isidro stalo posledním domovem vojenských stíhaček P-51; devět z posledních deseti se podle Wikipedie v roce 1988 dostalo k americkým sběratelům. Osm A-37B Dragonfly dorazilo v roce 1984, aby pronásledovaly drogové lety, a odletělo v roce 2001.

Anglická Wikipedie uvádí, že 22. září 1998 základnu zpustošil hurikán Georges. Při obnově byly z listopadu 1999 dodány cvičné letouny ENAER T-35B Pillán a poté letouny Super Tucanos: první dva letouny A-29B byly dodány v prosinci 2009 a všech osm bylo přijato do října 2010. Španělská Wikipedie uvádí, že bojová letka Dragones byla znovu aktivována v roce 2010.

Základna je velitelstvím letectva a jeho veřejnou tváří. Podle amerického Jižního velitelství zde 20. února 2024 americký chargé d'affaires předal sledovací letoun Cessna v hodnotě více než $8 milionů USD. Server Infodefensa uvádí, že v březnu 2024 dorazily čtyři vrtulníky Leonardo AW169 a že jeden z nich byl 22. dubna 2026 poblíž základny poškozen bez zranění. Dne 28. února 2026 letectvo otevřelo v San Isidru nové velitelské a řídicí středisko pro své zpravodajské ředitelství.

Každý únor se na základně konají oslavy výročí letectva. Server Zona Militar uvádí, že 77. výročí, které se konalo od 10. do 15. února 2025, přilákalo více než 100 000 diváků na festival parašutistů s účastníky z více než tuctu zemí. Podle ověřených zdrojů nejsou v San Isidru trvale umístěna žádná zahraniční letadla.