Antes de San Isidro, as aeronaves militares dominicanas operavam a partir do aeródromo General Andrews em Santo Domingo, inaugurado em 22 de janeiro de 1944, segundo a Wikipédia em espanhol. A força aérea cresceu muito além da capacidade daquele aeródromo. Após o Tratado do Rio de Janeiro de 1947, os Estados Unidos forneceram 25 caças P-47D Thunderbolt e 30 aviões de treinamento AT-6, e em 1952 a Suécia vendeu 25 jatos Vampire e um grande lote de P-51D Mustang. Em meados da década de 1950, a Wikipédia contabilizava cerca de 240 aeronaves.

A nova base foi inaugurada em 23 de março de 1953 e recebeu o nome de Base Aérea Presidente Trujillo. Sua pista, com 2.134 metros de asfalto alinhados em 03/21, é longa o suficiente para os jatos da época e ainda é a principal pista da força aérea. A Wikipédia em espanhol registra que o maior esquadrão recebeu o nome de Ramfis, filho de Trujillo. O nome da base acompanhou o ditador: após a morte de Trujillo em 30 de maio de 1961, passou a se chamar San Isidro.

A Britannica descreve como Trujillo, um oficial do exército que tomou o poder em uma revolta militar em 1930, o manteve por 31 anos através de seu comando das forças armadas, nomeações familiares e o assassinato de opositores. Uma base construída com seu nome e repleta de combatentes comprados no exterior era tanto um pilar desse governo quanto uma defesa contra as invasões de exilados que ele temia.

Quando oficiais e civis reformistas tomaram o Palácio Nacional em 24 de abril de 1965 para restaurar o presidente deposto Juan Bosch, os militares conservadores responderam a partir de San Isidro. O estudo da Biblioteca do Congresso sobre o país afirma que os lealistas do General Elías Wessín y Wessín contra-atacaram em 25 de abril com ataques de tanques e bombardeios, mas os constitucionalistas mantiveram o controle da capital.

A Wikipédia em inglês descreve quatro P-51 Mustangs lealistas bombardeando o Palácio Nacional e outras posições, e em 26 de abril, dois P-51s e dois Vampires metralhando Santo Domingo com metralhadoras e canhões de 20 mm, lançando bombas de 227 kg e disparando foguetes HVAR. Um Mustang foi abatido por uma metralhadora terrestre, sendo este, segundo a Wikipédia, o último Mustang abatido em combate.

Os Estados Unidos intervieram em 28 de abril. A Wikipédia afirma que a 3ª Brigada da 82ª Divisão Aerotransportada desembarcou na Base Aérea de San Isidro a partir de 30 de abril, e a Biblioteca do Congresso diz que as forças americanas totalizaram 20.000 homens. Washington declarou que os Constitucionalistas eram dominados por comunistas; os Constitucionalistas, por sua vez, afirmavam estar restaurando um governo eleito. A base serviu como cabeça de ponte para uma intervenção que culminou com a formação de um governo provisório em 3 de setembro de 1965.

Após 1965, a força aérea foi reduzida. Os Vampires foram aposentados em 1974 e os Mustangs apenas em 1984, tornando San Isidro o último lar dos P-51 militares; nove dos dez últimos foram para colecionadores americanos em 1988, de acordo com a Wikipédia. Oito A-37B Dragonflies chegaram em 1984 para perseguir voos de narcotráfico e partiram em 2001.

Em 22 de setembro de 1998, o furacão Georges devastou a base, segundo a Wikipédia em inglês. A reconstrução trouxe os aviões de treinamento ENAER T-35B Pillán a partir de novembro de 1999 e, posteriormente, os Super Tucanos: os dois primeiros A-29B foram entregues em dezembro de 2009 e todos os oito haviam sido recebidos até outubro de 2010. A Wikipédia em espanhol afirma que o esquadrão de combate, os Dragones, foi reativado em 2010.

A base é o quartel-general da Força Aérea e sua vitrine pública. Em 20 de fevereiro de 2024, o encarregado de negócios dos EUA entregou uma aeronave de vigilância Cessna avaliada em mais de US$ 1.488 milhões, segundo o Comando Sul dos EUA. A Infodefensa informa que quatro helicópteros Leonardo AW169 chegaram a partir de março de 2024 e que um deles foi danificado perto da base em 22 de abril de 2026, sem ferimentos. Em 28 de fevereiro de 2026, a Força Aérea inaugurou um novo centro de comando e controle para sua Diretoria de Inteligência em San Isidro.

Todo mês de fevereiro, a base sedia o aniversário da Força Aérea. O jornal Zona Militar informa que a 77ª edição, realizada de 10 a 15 de fevereiro de 2025, atraiu mais de 100 mil espectadores para um festival de paraquedismo com paraquedistas de mais de uma dezena de países. Segundo as fontes consultadas, não há aeronaves estrangeiras permanentemente baseadas em San Isidro.