Vóór San Isidro opereerden Dominicaanse militaire vliegtuigen vanaf vliegveld General Andrews in Santo Domingo, dat volgens de Spaanse Wikipedia op 22 januari 1944 werd geopend. De luchtmacht groeide vervolgens veel verder dan de capaciteit van dat vliegveld. Na het Verdrag van Rio in 1947 leverden de Verenigde Staten 25 P-47D Thunderbolts en 30 AT-6 trainingsvliegtuigen, en in 1952 verkocht Zweden 25 Vampire-straaljagers en een grote partij P-51D Mustangs. Halverwege de jaren vijftig telde Wikipedia zo'n 240 vliegtuigen.

De nieuwe basis werd geopend op 23 maart 1953 en kreeg de naam Base Aérea Presidente Trujillo. De landingsbaan, een asfaltbaan van 2134 meter met de aanduiding 03/21, is lang genoeg voor de straaljagers van die tijd en is nog steeds de belangrijkste landingsbaan van de luchtmacht. De Spaanse Wikipedia vermeldt dat het grootste squadron vernoemd was naar Trujillo's zoon Ramfis. De naam van de basis bleef verbonden met de dictator: nadat Trujillo op 30 mei 1961 werd vermoord, werd de naam veranderd in San Isidro.

Britannica beschrijft hoe Trujillo, een legerofficier die in 1930 de macht greep tijdens een militaire opstand, deze 31 jaar lang behield door zijn bevel over de strijdkrachten, benoemingen binnen zijn familie en de moord op tegenstanders. Een basis die naar hem vernoemd was en gevuld met strijders die uit het buitenland waren gehaald, vormde zowel een pijler van zijn heerschappij als een verdediging tegen de invasies vanuit ballingschap die hij vreesde.

Toen hervormingsgezinde officieren en burgers op 24 april 1965 het Nationaal Paleis bezetten om de afgezette president Juan Bosch te herstellen, reageerde het conservatieve leger vanuit San Isidro. Volgens een studie van de Library of Congress sloegen de loyalisten van generaal Elías Wessín y Wessín op 25 april terug met tankaanvallen en bombardementen, maar de constitutionalisten behielden de hoofdstad.

De Engelstalige Wikipedia beschrijft hoe vier loyalistische P-51 Mustangs het Nationaal Paleis en andere posities bombardeerden, en hoe op 26 april twee P-51's en twee Vampires Santo Domingo bestookten met machinegeweren en 20 mm kanonnen, waarbij ze bommen van 500 pond afwierpen en HVAR-raketten afvuurden. Eén Mustang werd neergehaald door een grondmachinegeweer, wat volgens Wikipedia de laatste Mustang was die ooit in een gevecht werd neergehaald.

De Verenigde Staten grepen op 28 april in. Wikipedia meldt dat de 3e Brigade van de 82e Luchtlandingsdivisie vanaf 30 april landde op de luchtmachtbasis San Isidro, en de Library of Congress stelt dat de Amerikaanse troepenmacht uiteindelijk 20.000 man telde. Washington verklaarde dat de Constitutionalisten gedomineerd werden door communisten; de Constitutionalisten beweerden dat ze een gekozen regering herstelden. De basis vormde het bruggenhoofd van een interventie die eindigde met de vorming van een voorlopige regering op 3 september 1965.

Na 1965 kromp de luchtmacht. De Vampires werden in 1974 uitgefaseerd en de Mustangs pas in 1984, waardoor San Isidro de laatste thuisbasis werd van militaire P-51's; negen van de laatste tien gingen in 1988 naar Amerikaanse verzamelaars, aldus Wikipedia. Acht A-37B Dragonflies arriveerden in 1984 om drugsvluchten te achtervolgen en vertrokken in 2001.

Op 22 september 1998 verwoestte orkaan Georges de basis, aldus de Engelstalige Wikipedia. De wederopbouw bracht ENAER T-35B Pillán-trainingsvliegtuigen met zich mee vanaf november 1999 en vervolgens de Super Tucano's: de eerste twee A-29B's werden in december 2009 geleverd en alle acht waren in oktober 2010 in gebruik genomen. De Spaanse Wikipedia meldt dat het gevechtseskader, de Dragones, in 2010 opnieuw werd geactiveerd.

De basis is het hoofdkwartier van de luchtmacht en haar publieke gezicht. Op 20 februari 2024 droeg de Amerikaanse zaakgelastigde hier een Cessna-bewakingsvliegtuig ter waarde van meer dan 1,4 biljoen dollar over, aldus het Amerikaanse Zuidelijk Commando. Infodefensa meldt dat er vanaf maart 2024 vier Leonardo AW169-helikopters zijn aangekomen en dat er op 22 april 2026 één in de buurt van de basis beschadigd raakte, zonder dat er gewonden vielen. Op 28 februari 2026 opende de luchtmacht een nieuw commandocentrum voor haar inlichtingendienst in San Isidro.

Elk jaar in februari vindt op de basis de viering van het jubileum van de luchtmacht plaats. Zona Militar meldt dat de 77e viering, die van 10 tot 15 februari 2025 plaatsvond, meer dan 100.000 toeschouwers trok naar een parachutefestival met parachutisten uit meer dan een dozijn landen. Volgens de geraadpleegde bronnen zijn er geen buitenlandse vliegtuigen permanent gestationeerd op San Isidro.