Do roku 1990 tvořily bahrajnské letectvo vrtulníkové síly v Riffě, přičemž od prosince 1985 létaly z mezinárodního letiště v Muharraqu stíhačky F-5 Tiger II. Objednávka dvanácti stíhaček F-16 Block 40 od Peace Crown z roku 1987 změnila rozsah věcí. Nové tryskáče potřebovaly vlastní základnu, daleko od dopravních letadel, a ta byla umístěna na otevřeném jihu hlavního ostrova, kde byl prostor pro dlouhou ranvej a rozptýlené kryty.

Data pocházejí z Bahrajnských obranných sil. Dne 28. května 1990 tehdejší velitel BDF, dnešní král Hamad bin Isa Al Khalifa, uskutečnil inspekční návštěvu letecké základny Isa “po dokončení první fáze jejího zřízení” a u příležitosti uvedení F-16 do provozu. Server F-16.net uvádí, že první čtyři letouny dorazily do Bahrajnu o pět dní dříve, 23. května 1990, pilotované bahrajnskými piloty. K slavnostnímu otevření došlo později: 2. února 1993 ji otevřel emír šejk Isa bin Salmán Al Khalifa, jehož jméno základna nese, během oslav stříbrného jubilea BDF.

Ne všechny zdroje s tím souhlasí. GlobalSecurity uvádí, že základna byla slavnostně otevřena krátce po příletu prvních letounů F-16 v květnu 1989, o rok dříve než data uvedená na stránkách BDF a F-16.net; tato stránka se řídí oficiálním popisem. Náklady na výstavbu nebyly v kontaktním zdroji nalezeny.

Irák napadl Kuvajt v srpnu 1990, několik týdnů poté, co nová základna obdržela své první tryskáče. Wikipedie uvádí, že 16. srpna 1990 opustilo 24 letounů F-4G Wild Weasel z 561. taktické stíhací perutě leteckou základnu George v Kalifornii a odletělo do Šajch Isa; peruť následně absolvovala 1182 bojových letů v operaci Pouštní bouře. Následovala americká námořní pěchota. Skupina námořní pěchoty č. 11 se přesunula z El Toro do Bahrajnu a převzala kontrolu nad všemi letouny námořní pěchoty F/A-18, A-6E, EA-6B a KC-130 v operačním prostoru a společnost GlobalSecurity mezi jednotkami v Šajch Isa uvádí VMFA-333 s letouny Hornets a VMA(AW)-533 s letouny Intruders.

Společnost GlobalSecurity odhaduje celkový počet na téměř 200 amerických letadel, od stíhaček F-4G a Hornetů po Harriery a tankery KC-10, s přibližně 12 000 vojáky a uvádí, že americké námořnictvo Seabees rozšířilo rampy. Wikipedie uvádí, že někteří koaliční příslušníci znali základnu jako “Shakey's Pizza”.

Bahrajnské letectvo bojovalo z domova. Server F-16.net uvádí, že stíhačky F-16 a F-5 bahrajnských vzdušných sil létaly obranné mise od 25. ledna 1991 a útočné mise od následujícího dne; článek o kampani na Wikipedii uvádí 12 bahrajnských F-16 a 12 F-5 v koaličním bojovém pořadí. Tato čísla jsou bahrajnské a koaliční zprávy a v dostupných zdrojích nejsou zaznamenány žádné bahrajnské ztráty ve válce.

Po válce Bahrajn formalizoval americkou přítomnost. Společnost GlobalSecurity zaznamenává desetiletou bilaterální dohodu podepsanou 22. října 1991; studie Knihovny Kongresu popisuje dohodu o obranné spolupráci z roku 1992, která umožňuje americkým silám využívat bahrajnské vojenské objekty. Obě verze mohou popisovat stejnou dohodu v různých fázích; ani jedna z nich nebyla porovnána s textem.

Ísa se stala pravidelnou zastávkou amerických leteckých expedičních sil, které hlídaly bezletovou zónu nad jižním Irákem. Společnost GlobalSecurity uvádí, že 366. letecké expediční křídlo tam bylo nasazeno od 24. září do 2. října 1997 s 6 stíhačkami F-15C, 6 F-15E, 10 stíhačkami F-16, 2 bombardéry B-1B a 2 KC-135, přičemž provedlo 444 bojových letů v rámci operace Southern Watch; Wikipedie uvádí, že křídlo se vrátilo v roce 1998.

Během války v Iráku v roce 2003 byla 319. letecká expediční skupina v Šajch Ísa 4. června 2003 přejmenována na 384. leteckou expediční skupinu a 3. září se stala křídlem, které zde zůstalo až do roku 2004 s misí popsanou jako do značné míry nezveřejněná, s výjimkou tankování za letu. V březnu 2009 byl v Ísa zřízen oddíl 379. leteckého expedičního křídla na podporu operací v Afghánistánu a Wikipedie s odvoláním na oznámení o zakázce amerického ministerstva obrany uvádí, že KBR převzala podporu základních operací v srpnu 2020.

F-16.net umisťuje 1. stíhací křídlo RBAF v Ise s 1. a 2. taktickou stíhací perutí na letounu F-16C/D Block 40, přičemž druhá slouží také jako konverzní jednotka. Wikipedie přidává 6. peruť s F-5E/F Tiger II a cvičné křídlo se 4. perutí (T67 Firefly) a 5. perutí (Hawk Mk 129). Čísla letadel podle perutí nejsou BDF zveřejňována a zde nejsou uvedena.

V březnu 2024 opustily první tři stíhačky F-16 Block 70 – dva jednomístné F-16C a jeden dvoumístný F-16D – závod společnosti Lockheed Martin v Greenville v Jižní Karolíně a postupně proletěly přes španělský Morón, informoval deník The War Zone; byly to první verze dodané jakémukoli letectvu a The War Zone později uvedl, že dorazily do Islamabadu. Bahrajn má objednaných 16 kusů.

Válka, která začala útoky USA a Izraele na Írán 28. února 2026, přinesla íránské rakety a drony nad Bahrajn. Dne 1. dubna 2026 sestřelil bahrajnský královský letectvo F-16D Block 70 dva íránské drony raketami AIM-120 a AIM-9X, což byly první sestřely vzduch-vzduch pro Block 70, informovala agentura The War Zone s odvoláním na Lockheed Martin. Bahrajnské obranné síly (BDF) uvedly, že do doby příměří zachytily 194 raket a 515 dronů, což je celkem včetně pozemní protivzdušné obrany. Žádný z dostupných zdrojů nehlásí íránský útok na samotnou leteckou základnu Írán.