Tot 1990 bestond de Bahreinse luchtmacht uit helikopters gestationeerd in Riffa, met F-5 Tiger II's die sinds december 1985 vanaf de internationale luchthaven van Muharraq opereerden. De bestelling van twaalf F-16 Block 40's door de Vredeskroon in 1987 veranderde de situatie echter drastisch. De nieuwe straaljagers hadden een eigen basis nodig, los van de passagiersvliegtuigen, en die werd aangelegd in het open zuiden van het hoofdeiland, waar ruimte was voor een lange landingsbaan en verspreide schuilkelders.

De data zijn afkomstig van de Bahreinse Defensiemacht. Op 28 mei 1990 bracht de toenmalige commandant van de BDF, de huidige koning Hamad bin Isa Al Khalifa, een inspectiebezoek aan de luchtmachtbasis Isa "na de voltooiing van de eerste fase van de oprichting" en ter gelegenheid van de ingebruikname van de F-16's. F-16.net meldt dat de eerste vier toestellen vijf dagen eerder, op 23 mei 1990, in Bahrein waren aangekomen, bestuurd door Bahreinse piloten. De officiële opening volgde later: op 2 februari 1993 opende de emir, Sheikh Isa bin Salman Al Khalifa, naar wie de basis is vernoemd, de basis tijdens de viering van het zilveren jubileum van de BDF.

Niet alle bronnen zijn het hiermee eens. GlobalSecurity zegt dat de basis kort na de aankomst van de eerste F-16 in mei 1989 werd ingewijd, een jaar eerder dan de data die BDF en F-16.net vermelden; deze pagina volgt het officiële verhaal. De bouwkosten zijn niet in een geraadpleegde bron te vinden.

Irak viel Koeweit binnen in augustus 1990, enkele weken nadat de nieuwe basis zijn eerste straaljagers had ontvangen. Op 16 augustus 1990 vertrokken volgens Wikipedia 24 F-4G Wild Weasels van het 561st Tactical Fighter Squadron vanaf George Air Force Base in Californië naar Shaikh Isa; het squadron vloog vervolgens 1182 gevechtsmissies tijdens Operatie Desert Storm. Het Amerikaanse Korps Mariniers volgde. Marine Aircraft Group 11 verplaatste zich van El Toro naar Bahrein en nam de controle over alle F/A-18-, A-6E-, EA-6B- en KC-130-vliegtuigen van de mariniers in het gebied over. GlobalSecurity noemt VMFA-333 met Hornets en VMA(AW)-533 met Intruders als enkele van de eenheden die in Shaikh Isa gestationeerd waren.

GlobalSecurity schat het totaal op bijna 200 Amerikaanse vliegtuigen, van F-4G's en Hornets tot Harriers en KC-10 tankvliegtuigen, met ongeveer 12.000 militairen, en meldt dat de Seabees van de Amerikaanse marine de landingsbanen hebben vergroot. Wikipedia merkt op dat sommige coalitietroepen de basis kenden als "Shakey's Pizza".

De Bahreinse luchtmacht vocht vanuit eigen land. Volgens F-16.net voerden F-16's en F-5's van de RBAF vanaf 25 januari 1991 defensieve missies uit en vanaf de volgende dag offensieve missies. Het campagneartikel op Wikipedia vermeldt 12 Bahreinse F-16's en 12 F-5's in de gevechtsorde van de coalitie. Deze cijfers zijn afkomstig van zowel Bahreinse als coalitiebronnen, en de geraadpleegde bronnen vermelden geen Bahreinse verliezen in de oorlog.

Na de oorlog formaliseerde Bahrein de Amerikaanse aanwezigheid. GlobalSecurity vermeldt een bilaterale overeenkomst voor tien jaar, ondertekend op 22 oktober 1991; de landenstudie van de Library of Congress beschrijft een defensiesamenwerkingsovereenkomst uit 1992 die Amerikaanse troepen toestond gebruik te maken van Bahreinse militaire faciliteiten. De twee bronnen beschrijven mogelijk dezelfde overeenkomst in verschillende stadia; geen van beide is getoetst aan de tekst.

Isa werd een vaste tussenstop voor de Amerikaanse luchtmacht die de no-flyzone boven Zuid-Irak bewaakte. Volgens GlobalSecurity was de 366th Air Expeditionary Wing daar van 24 september tot 2 oktober 1997 gestationeerd met 6 F-15C's, 6 F-15E's, 10 F-16's, 2 B-1B's en 2 KC-135's, en voerde 444 vluchten uit in het kader van Operation Southern Watch; Wikipedia meldt dat de wing in 1998 terugkeerde.

Volgens Wikipedia werd de 319th Air Expeditionary Group in Shaikh Isa tijdens de Irak-oorlog van 2003 op 4 juni 2003 hernoemd tot 384th Air Expeditionary Group en op 3 september een wing, die tot 2004 in Irak gestationeerd bleef met een missie die grotendeels onbekend bleef, afgezien van luchtbijtanken. In maart 2009 werd een detachement van de 379th Air Expeditionary Wing in Isa opgericht ter ondersteuning van operaties in Afghanistan, en Wikipedia, die een contractbericht van het Amerikaanse ministerie van Defensie citeert, meldt dat KBR in augustus 2020 de operationele ondersteuning van de basis overnam.

F-16.net plaatst de 1e Jachtvleugel van de RBAF in Isa met het 1e en 2e Tactische Jachtvliegtuigeskader op de F-16C/D Block 40, waarbij het tweede eskader ook dienstdoet als ombouweenheid. Wikipedia voegt daar het 6e Eskader aan toe met F-5E/F Tiger II's en een Trainingsvleugel met het 4e Eskader (T67 Firefly) en het 5e Eskader (Hawk Mk 129). Vliegtuignummers per eskader worden niet door de BDF gepubliceerd en worden hier niet vermeld.

In maart 2024 verlieten de eerste drie F-16 Block 70's – twee eenzits F-16C's en een tweezits F-16D – de fabriek van Lockheed Martin in Greenville, South Carolina, en maakten een tussenstop in Morón in Spanje, zo meldde The War Zone. Dit waren de eerste exemplaren van deze versie die aan een luchtmacht werden geleverd, en The War Zone meldde later dat ze in Isa waren aangekomen. Bahrein heeft er 16 besteld.

De oorlog die begon met Amerikaanse en Israëlische aanvallen op Iran op 28 februari 2026 bracht Iraanse raketten en drones boven Bahrein. Op 1 april 2026 schoot een F-16D Block 70 van de Koninklijke Bahreinse Luchtmacht twee Iraanse drones neer met een AIM-120 en een AIM-9X, de eerste luchtoverwinningen die werden geclaimd voor de Block 70, meldde The War Zone, op basis van informatie van Lockheed Martin. De Bahreinse Defensiemacht (BDF) zei dat ze 194 raketten en 515 drones had onderschept tegen de tijd van het staakt-het-vuren, een totaal inclusief grondgebonden luchtafweer. Geen van de geraadpleegde bronnen meldt een Iraanse aanval op de luchtmachtbasis Isa zelf.