Hasta 1990, la fuerza aérea de Baréin era una fuerza de helicópteros con base en Riffa, y desde diciembre de 1985, los F-5 Tiger II operaban desde el aeropuerto internacional de Muharraq. El pedido de doce F-16 Block 40 del programa Peace Crown de 1987 cambió radicalmente la situación. Los nuevos cazas necesitaban una base propia, alejada de los aviones comerciales, y esta se ubicó al sur de la isla principal, donde había espacio para una pista larga y refugios dispersos.

Las fechas provienen de las Fuerzas de Defensa de Baréin. El 28 de mayo de 1990, el entonces comandante de las FDB, el actual rey Hamad bin Isa Al Khalifa, realizó una visita de inspección a la Base Aérea de Isa “tras la finalización de la primera fase de su construcción” y para conmemorar la entrada en servicio del F-16. Según F-16.net, los primeros cuatro aviones habían llegado a Baréin cinco días antes, el 23 de mayo de 1990, pilotados por pilotos bareiníes. La inauguración oficial tuvo lugar más tarde: el 2 de febrero de 1993, el emir, el jeque Isa bin Salman Al Khalifa, cuyo nombre lleva la base, la inauguró durante las celebraciones del 25 aniversario de las FDB.

No todas las fuentes coinciden. GlobalSecurity afirma que la base se inauguró poco después de la llegada del primer F-16 en mayo de 1989, un año antes de las fechas indicadas por BDF y F-16.net; esta página sigue la versión oficial. No se ha podido encontrar el costo de construcción en ninguna de las fuentes consultadas.

Irak invadió Kuwait en agosto de 1990, semanas después de que la nueva base recibiera sus primeros aviones. El 16 de agosto de 1990, según Wikipedia, 24 F-4G Wild Weasel del 561.er Escuadrón de Caza Táctico partieron de la Base de la Fuerza Aérea George en California hacia Shaikh Isa; el escuadrón realizó 1182 salidas de combate en la Operación Tormenta del Desierto. El Cuerpo de Marines de EE. UU. siguió su ejemplo. El Grupo Aéreo 11 de los Marines se trasladó de El Toro a Bahréin y tomó el control de todos los aviones F/A-18, A-6E, EA-6B y KC-130 de los Marines en el teatro de operaciones, y GlobalSecurity menciona al VMFA-333 con Hornets y al VMA(AW)-533 con Intruders entre las unidades en Shaikh Isa.

GlobalSecurity cifra el total en cerca de 200 aeronaves estadounidenses, desde F-4G y Hornets hasta Harriers y aviones cisterna KC-10, con aproximadamente 12 000 militares, y afirma que los Seabees de la Armada estadounidense ampliaron las rampas. Wikipedia señala que algunos miembros del personal de la coalición conocían la base como "Shakey's Pizza".

La fuerza aérea de Baréin combatió desde su territorio. Según F-16.net, los F-16 y F-5 de la Real Fuerza Aérea de Baréin (RBAF) realizaron misiones defensivas desde el 25 de enero de 1991 y misiones ofensivas desde el día siguiente. El artículo de Wikipedia sobre la campaña menciona 12 F-16 y 12 F-5 bareiníes en el orden de batalla de la coalición. Estas cifras corresponden a datos bareiníes y de la coalición, y las fuentes consultadas no registran ninguna baja bareiní en la guerra.

Tras la guerra, Bahréin formalizó la presencia estadounidense. GlobalSecurity registra un acuerdo bilateral de diez años firmado el 22 de octubre de 1991; el estudio de la Biblioteca del Congreso sobre el país describe un acuerdo de cooperación en defensa de 1992 que permitía a las fuerzas estadounidenses utilizar instalaciones militares bahreiníes. Es posible que ambos relatos describan el mismo acuerdo en diferentes etapas; ninguno de ellos se cotejó con el texto original.

Isa se convirtió en una parada habitual para las Fuerzas Expedicionarias Aéreas de EE. UU. que patrullaban la zona de exclusión aérea sobre el sur de Irak. GlobalSecurity afirma que la 366.ª Ala Expedicionaria Aérea se desplegó allí del 24 de septiembre al 2 de octubre de 1997 con 6 F-15C, 6 F-15E, 10 F-16, 2 B-1B y 2 KC-135, realizando 444 salidas en el marco de la Operación Southern Watch; Wikipedia indica que el ala regresó en 1998.

Durante la guerra de Irak de 2003, según Wikipedia, el 319.º Grupo Expedicionario Aéreo en Shaikh Isa fue redesignado como 384.º Grupo Expedicionario Aéreo el 4 de junio de 2003 y se convirtió en ala el 3 de septiembre, permaneciendo allí hasta 2004 con una misión descrita como en gran parte desconocida más allá del reabastecimiento aéreo de combustible. Un destacamento del 379.º Ala Expedicionaria Aérea se estableció en Isa en marzo de 2009 para apoyar las operaciones en Afganistán, y Wikipedia, citando un aviso de contrato del Departamento de Defensa de EE. UU., afirma que KBR asumió el apoyo a las operaciones de la base en agosto de 2020.

F-16.net sitúa la 1.ª Ala de Caza de la Real Fuerza Aérea de Bangladesh (RBAF) en Isa, con el 1.er y el 2.º Escuadrón de Caza Táctico operando aviones F-16C/D Block 40, el segundo de los cuales también funciona como unidad de conversión. Wikipedia añade el 6.º Escuadrón con F-5E/F Tiger II y un Ala de Entrenamiento con el 4.º Escuadrón (T67 Firefly) y el 5.º Escuadrón (Hawk Mk 129). La Fuerza de Defensa de Bangladesh (BDF) no publica la numeración de las aeronaves por escuadrón, por lo que no se incluye aquí.

En marzo de 2024, los tres primeros F-16 Block 70 —dos F-16C monoplaza y un F-16D biplaza— salieron de la planta de Lockheed Martin en Greenville, Carolina del Sur, y se trasladaron a través de Morón, España, según informó The War Zone. Fueron los primeros de esta versión entregados a una fuerza aérea, y The War Zone informó posteriormente que llegaron a Isa. Bahréin tiene 16 unidades encargadas.

La guerra que comenzó con los ataques estadounidenses e israelíes contra Irán el 28 de febrero de 2026 trajo misiles y drones iraníes sobre Bahréin. El 1 de abril de 2026, un F-16D Block 70 de la Real Fuerza Aérea Bahreiní derribó dos drones iraníes con un misil AIM-120 y un AIM-9X, los primeros derribos aire-aire atribuidos al Block 70, según informó The War Zone, citando a Lockheed Martin. Las Fuerzas de Defensa Bahreiníes afirmaron haber interceptado 194 misiles y 515 drones antes del alto el fuego, cifra que incluye las defensas aéreas terrestres. Ninguna de las fuentes consultadas reportó un ataque iraní contra la base aérea de Isa.