Até 1990, a força aérea do Bahrein consistia em helicópteros baseados em Riffa, com caças F-5 Tiger II operando a partir do aeroporto internacional de Muharraq desde dezembro de 1985. A encomenda da Peace Crown, em 1987, de doze caças F-16 Block 40 mudou completamente o cenário. Os novos jatos precisavam de uma base própria, separada dos aviões comerciais, e esta foi construída ao sul da ilha principal, onde havia espaço para uma longa pista e hangares dispersos.

As datas são da Força de Defesa do Bahrein. Em 28 de maio de 1990, o então comandante da BDF, o atual Rei Hamad bin Isa Al Khalifa, fez uma visita de inspeção à Base Aérea de Isa “após a conclusão da primeira fase de sua instalação” e para marcar a entrada em serviço do F-16. O site F-16.net afirma que as quatro primeiras aeronaves chegaram ao Bahrein cinco dias antes, em 23 de maio de 1990, pilotadas por pilotos bahrenitas. A inauguração oficial ocorreu posteriormente: em 2 de fevereiro de 1993, o Emir, Sheikh Isa bin Salman Al Khalifa, cujo nome batiza a base, a inaugurou durante as comemorações do jubileu de prata da BDF.

Nem todas as fontes concordam. O GlobalSecurity afirma que a base foi inaugurada pouco depois da chegada do primeiro F-16, em maio de 1989, um ano antes das datas divulgadas pela BDF e pelo site F-16.net; esta página segue a versão oficial. O custo da construção não foi encontrado em nenhuma das fontes consultadas.

O Iraque invadiu o Kuwait em agosto de 1990, semanas depois da nova base ter recebido seus primeiros jatos. Em 16 de agosto de 1990, segundo a Wikipédia, 24 F-4G Wild Weasels do 561º Esquadrão de Caça Tático partiram da Base Aérea de George, na Califórnia, rumo a Shaikh Isa; o esquadrão realizou 1.182 missões de combate na Operação Tempestade no Deserto. O Corpo de Fuzileiros Navais dos EUA seguiu o mesmo caminho. O Grupo Aéreo de Fuzileiros Navais 11 (VMFA-11) deslocou-se de El Toro para o Bahrein e assumiu o controle de todas as aeronaves F/A-18, A-6E, EA-6B e KC-130 dos Fuzileiros Navais no teatro de operações. A GlobalSecurity cita o VMFA-333, com Hornets, e o VMA(AW)-533, com Intruders, entre as unidades em Shaikh Isa.

A GlobalSecurity estima o total em cerca de 200 aeronaves americanas, desde F-4Gs e Hornets até Harriers e aviões-tanque KC-10, com cerca de 12.000 militares, e afirma que os Seabees da Marinha dos EUA ampliaram as rampas. A Wikipédia observa que alguns membros da coalizão conheciam a base como "Shakey's Pizza".

A própria força aérea do Bahrein lutou a partir de casa. O site F-16.net afirma que os F-16 e F-5 da Força Aérea Real do Bahrein realizaram missões defensivas a partir de 25 de janeiro de 1991 e missões ofensivas a partir do dia seguinte; o artigo da Wikipédia sobre a campanha lista 12 F-16 e 12 F-5 do Bahrein na ordem de batalha da coalizão. Esses números são referentes aos relatos do Bahrein e da coalizão, e nenhuma perda do Bahrein na guerra é registrada nas fontes consultadas.

Após a guerra, o Bahrein formalizou a presença americana. O GlobalSecurity registra um acordo bilateral de dez anos assinado em 22 de outubro de 1991; o estudo de caso da Biblioteca do Congresso descreve um acordo de cooperação em defesa de 1992 que permitia às forças americanas usar instalações militares do Bahrein. Os dois relatos podem descrever o mesmo acordo em diferentes estágios; nenhum deles foi verificado com base no texto original.

Isa tornou-se uma parada regular para as Forças Expedicionárias Aéreas dos EUA que patrulhavam a zona de exclusão aérea sobre o sul do Iraque. O GlobalSecurity afirma que a 366ª Ala Expedicionária Aérea foi destacada para lá de 24 de setembro a 2 de outubro de 1997 com 6 F-15Cs, 6 F-15Es, 10 F-16s, 2 B-1Bs e 2 KC-135s, realizando 444 missões da Operação Southern Watch; a Wikipédia diz que a ala retornou em 1998.

Durante a guerra do Iraque em 2003, segundo a Wikipédia, o 319º Grupo Expedicionário Aéreo em Shaikh Isa foi redesignado como 384º Grupo Expedicionário Aéreo em 4 de junho de 2003 e tornou-se uma ala em 3 de setembro, permanecendo lá até 2004 com uma missão descrita como em grande parte não divulgada, além do reabastecimento aéreo. Um destacamento da 379ª Ala Expedicionária Aérea foi estabelecido em Isa em março de 2009 para apoiar as operações no Afeganistão, e a Wikipédia, citando um aviso de contrato do Departamento de Defesa dos EUA, afirma que a KBR assumiu o apoio às operações da base em agosto de 2020.

O site F-16.net localiza a 1ª Ala de Caça da Força Aérea Real Britânica (RBAF) em Isa, com o 1º e o 2º Esquadrões de Caça Táticos equipados com F-16C/D Block 40, sendo o segundo também utilizado como unidade de conversão. A Wikipédia acrescenta o 6º Esquadrão com F-5E/F Tiger II e uma Ala de Treinamento com o 4º Esquadrão (T67 Firefly) e o 5º Esquadrão (Hawk Mk 129). Os números de identificação das aeronaves por esquadrão não são divulgados pela Força Aérea Real Britânica (BDF) e, portanto, não são mencionados aqui.

Em março de 2024, os três primeiros F-16 Block 70 — dois F-16C monopostos e um F-16D biposto — saíram da fábrica da Lockheed Martin em Greenville, Carolina do Sul, e passaram por Morón, na Espanha, conforme relatado pelo The War Zone; eles foram os primeiros dessa versão entregues a qualquer força aérea, e o The War Zone informou posteriormente que chegaram a Isa. O Bahrein encomendou 16 aeronaves.

A guerra que começou com os ataques dos EUA e de Israel contra o Irã em 28 de fevereiro de 2026 trouxe mísseis e drones iranianos para o Bahrein. Em 1º de abril de 2026, um F-16D Block 70 da Força Aérea Real do Bahrein abateu dois drones iranianos com um AIM-120 e um AIM-9X, as primeiras vitórias ar-ar reivindicadas para o Block 70, informou o The War Zone, citando a Lockheed Martin. A Força de Defesa do Bahrein (BDF) afirmou ter interceptado 194 mísseis e 515 drones até o cessar-fogo, um total que inclui as defesas aéreas terrestres. Nenhuma das fontes consultadas relatou um ataque iraniano à própria Base Aérea de Isa.