Waddington werd op 13 november 1916 geopend voor het Royal Flying Corps, toen de trainingseskaders 47 en 48 arriveerden met Avro 504's, BE2's, Shorthorns en andere trainingsvliegtuigen. De lokale erfgoedroute vermeldt tot wel veertig crashes per maand in die beginjaren. Het vliegveld sloot na de Eerste Wereldoorlog – de RAF noemt 1920, een andere lokale bron 1919 – en heropende in 1926 voor eskader 503 (County of Lincoln) van de Special Reserve.

Door de uitbreiding in de jaren dertig werd het een bommenwerperbasis met vijf C-type hangars. Squadron 44 arriveerde in juni 1937 en bleef er tot mei 1943. De Hampdens van Squadron 44 en Squadron 50 kwamen in actie op de dag dat Groot-Brittannië de oorlog verklaarde in 1939, tegen Duitse marinedoelen bij Kiel, en vlogen vervolgens de eerste aanvallen van Group 5 op vliegtuigfabrieken, opslagplaatsen en olieraffinaderijen. In november 1940 werd Squadron 207 opnieuw opgericht in Waddington om de eerste Manchester-bommenwerpers van de RAF te ontvangen.

De viermotorige Lancaster arriveerde als eerste in Waddington. Drie exemplaren werden op kerstavond 1941 aan Squadron 44 geleverd. Het squadron was inmiddels hernoemd tot Squadron 44 (Rhodesia), ter ere van de Rhodesiërs die ongeveer een kwart van de vlieg- en grondbemanning uitmaakten. In de nacht van 3 op 4 maart 1942 voerde het squadron de eerste operationele missie met de Lancaster uit, waarbij mijnen werden gelegd in de Helgolandse Bocht. Het RAF Museum vermeldt dat Squadron 44 het op twee na hoogste aantal slachtoffers kende van alle RAF-squadrons tijdens de oorlog.

Zes weken later vloog het squadron de aanval op Augsburg, waarbij vijf van de zes bemanningen omkwamen. Vanaf eind 1943 was Waddington grotendeels Australisch. Squadron 467 van de Royal Australian Air Force (RAAF) arriveerde op 13 november 1943 en Squadron 463 van de RAAF werd op 25 november gevormd uit C Flight. Beide squadrons vlogen met Lancasters vanaf Waddington tot de zomer van 1945, toen Squadron 467 in juni vertrok en Squadron 463 in juli.

Eind 1953 werd Waddington gesloten om de landingsbaan te verlengen tot 9.000 voet voor de V-bommenwerpers. In mei 1957 werd Squadron 83 het eerste RAF-squadron dat de Avro Vulcan ontving, en in augustus 1961 waren er drie Vulcan-squadrons operationeel op de basis. Squadrons 44, 50 en 101 vormden de Waddington Wing, onderdeel van het Britse nucleaire afschrikkingsmacht in de lucht. Squadron 44 vloog met Vulcans vanaf Waddington van augustus 1960 tot december 1982.

De Vulcan-jaren kenden hun verliezen. Op 24 oktober 1958 maakte Vulcan XA908 van Squadron 83 een trainingsvlucht voor de "Western Ranger" van Waddington naar de Amerikaanse luchtmachtbasis in Lincoln, Nebraska, toen het toestel door een totale elektrische storing neerstortte in een woonwijk van Detroit. De minister van Luchtvaart meldde in het Lagerhuis dat de vijfkoppige bemanning en de boordwerktuigkundige om het leven waren gekomen.

Het 50e Squadron, het laatste operationele Vulcan-squadron, werd in maart 1984 in Waddington ontbonden, waarmee een einde kwam aan 27 jaar Vulcans op de basis. Het type bleef hier nog een decennium vliegen bij de Vulcan Display Flight. XH558 nam de demonstratievluchten in mei 1985 over en vloog zijn laatste RAF-demonstratie in Cranfield op 20 september 1992, waarna de flight in 1993 werd opgeheven.

Toen Argentinië in april 1982 de Falklandeilanden bezette, leverde Waddington de bommenwerpers voor Operatie Black Buck. Drie Vulcans, XM597, XM598 en XM607, werden gereedgemaakt voor aanvallen vanaf vliegveld Wideawake op Ascension Island, afkomstig van de squadrons 44, 50 en 101 van de Waddington Wing. Tijdens de eerste aanval kwam de bemanning van Withers weliswaar van squadron 101, maar vloog in XM607, een toestel van squadron 44. Flight Lieutenant Martin Withers herinnerde zich later dat zijn bemanning slechts drie weken eerder te horen had gekregen dat ze in de Zuid-Atlantische Oceaan zouden opereren.

XM607 vertrok op 30 april rond 23.00 uur vanaf Ascension. Volgens de RAF waren er 11 Victor-tankvliegtuigen en 15 brandstoftransfers nodig om de bommenwerper binnen bereik van Stanley te krijgen. Het tankvliegtuigplan liep echter mis op de terugweg naar het zuiden, waardoor de Vulcan zonder brandstof kwam te zitten. Withers klom naar 3000 meter voor de bombardementsvlucht en wierp 21 bommen van 450 kg af, waarvan er één een krater in het midden van de landingsbaan veroorzaakte. De heen- en terugreis was bijna 15.000 zeemijl en duurde ongeveer 16 uur. Withers ontving het Distinguished Flying Cross.

Er waren zeven Black Buck-missies gepland, waarvan er vijf werden uitgevoerd. XM607 vloog de eerste, de tweede (onder leiding van Squadron Leader John Reeve) en de laatste op 12 juni. XM597, gevlogen door Squadron Leader Neil McDougall, viel Argentijnse radars aan met Shrike-raketten. Over de precieze impact van de aanvallen wordt nog steeds gediscuteerd. De landingsbaan bleef bruikbaar voor transportvliegtuigen, terwijl Air Marshal Sir John Curtiss stelde dat de aanvallen een boodschap hadden afgegeven die "duidelijk begrepen werd in Argentinië". XM607 werd in december 1982 buiten dienst gesteld en werd in januari 1983 de poortwachter van Waddington.

In 1991 bracht Squadron 8 de Boeing E-3D Sentry naar Waddington, en de basis werd drie decennia lang de thuisbasis van de Britse luchtbewaking. De RAF kocht zeven toestellen. Sentry-bemanningen vlogen boven Irak, Afghanistan en Libië, patrouilleerden in het Caribisch gebied tegen drugssmokkelaars en verzorgden de luchtbewaking bij grote sportevenementen. De RAF stelt dat de Sentry-vloot tijdens Operatie Iraqi Freedom meer vlieguren in het Iraakse luchtruim heeft gemaakt dan alle andere RAF-vliegtuigen samen.

Uiteindelijk vlogen er nog maar drie van de zeven E-3D's. Hun romp had veel onderhoud nodig en, in tegenstelling tot de E-3's van andere landen, was hun elektronica nooit ingrijpend gemoderniseerd. De laatste operationele vlucht vond plaats op 30 juli 2021 vanaf RAF Akrotiri boven Irak. ZH101 landde op 4 augustus terug op Waddington en werd onthaald met een watersaluut. De graaf van Wessex woonde de afscheidsparade bij op 30 september 2021. De Verenigde Staten kochten ZH104 om te worden omgebouwd tot een E-6B Mercury-trainingsvliegtuig.

In 2019 waren vijf E-7 Wedgetails besteld ter vervanging van de Sentry. Na de Geïntegreerde Evaluatie van 2021 werd de bestelling teruggebracht tot drie, een 40 procent kleinere vloot voor een besparing van ongeveer 12 procent, wat de Defensiecommissie "een absolute dwaasheid" noemde. In de tussentijd vertrouwde Groot-Brittannië op de luchtmacht van de NAVO voor vroegtijdige waarschuwing. De ingebruikname was gepland voor 2023, maar de eerste RAF Wedgetail, WT001, bereikte RAF Lossiemouth pas op 21 mei 2026 en was daar nog steeds in test- en evaluatiefase. Squadron 8 verhuisde naar Lossiemouth om ermee te vliegen.

Het 51e Squadron vloog vanaf 1974 met de Nimrod R1. De vervanger, de RC-135W Rivet Joint, werd aangeschaft in het kader van Project Airseeker voor een budget van £634 miljoen voor drie toestellen. Voor de overdracht vlogen Britse bemanningen meer dan 32.000 uur en 1.800 sorties met de 55th Wing van de Amerikaanse luchtmacht. De eerste RC-135W arriveerde in november 2013, eerder dan gepland, en de derde op 7 juni 2017. De RAF geeft een uitfaseringdatum van 2035 aan; het Britse Defence Journal meldde in 2017 2045.

De Shadow R1, gebaseerd op de Beechcraft King Air 350, ontstond als een dringende operationele behoefte, met vier geleverde toestellen in 2009. De Shadow Flight van No. 5 (AC) Squadron werd No. 14 Squadron; de Shadow-pagina van de RAF dateert dit in 2011, terwijl de eigen pagina van het squadron 2016 noemt. In november 2021 won Raytheon UK een contract van £110 miljoen om de vloot uit te breiden van zes naar acht toestellen en te upgraden naar de Mk2-standaard.

In 2012 werd Squadron XIII opgericht in Waddington als het eerste Reaper-squadron in het Verenigd Koninkrijk. Het voerde zijn eerste operationele missie uit vanuit Lincolnshire in april 2013; tot dan toe opereerden de Britse Reaper-bemanningen vanaf Creech Air Force Base in Nevada. Het toestel vloog boven Afghanistan en vervolgens boven Irak en Syrië in het kader van Operatie Shader, die werd aangestuurd vanuit grondstations in Lincolnshire. Na 18 jaar dienst bij de RAF en meer dan 173.000 vlieguren werd de Reaper buiten dienst gesteld; op de pagina van het squadron staat 30 september 2025 vermeld, en de RAF kondigde de laatste vlucht aan op 3 oktober 2025.

De eerste Protector RG1, de RAF-versie van de MQ-9B, arriveerde in september 2023 en maakte op 17 november 2023 oefenvluchten boven Waddington. Squadron 31 werd op 11 oktober 2023 opnieuw opgericht als het eerste in het Verenigd Koninkrijk gestationeerde Protector-squadron. De Protector werd op 16 juni 2025 in gebruik genomen als het eerste onbemande vliegtuig dat toestemming kreeg om in het Britse nationale luchtruim te vliegen, en er zijn er 16 gepland. De RAF schat de kosten voor de nieuwe hangar, ondersteunende gebouwen en bemanningsaccommodatie op £94 miljoen; een schatting uit 2018 was £93 miljoen.

De Waddington International Air Show begon in 1995, toen het evenement verhuisde van RAF Finningley, dat datzelfde jaar werd gesloten. De show werd eind juni of begin juli gehouden en trok steevast meer dan 140.000 bezoekers. Door de renovatie van de landingsbaan kon de show in 2015 niet doorgaan. Op 28 september 2015 kondigde de RAF aan dat er vanwege veiligheidsrisico's en operationele gevaren geen shows meer zouden plaatsvinden in Waddington. Rapporten brachten deze zorgen in verband met de rol van de basis als basis voor de Reaper-raketten.

De Red Arrows arriveerden zeven jaar later. In mei 2020 kondigde de RAF aan dat meer dan 30 alternatieve locaties waren beoordeeld nadat RAF Scampton was aangewezen voor sluiting. Een operationele veiligheidsbeoordeling wees Waddington aan als "het enige geschikte alternatief voor RAF Scampton". In de week van 13 oktober 2022 nam het 146 man sterke team, met 24 ton aan materieel, zijn intrek in Waddington.

Het team vloog sinds 1983 vanuit Lincolnshire, gestationeerd in Scampton, met uitzondering van een periode van 1995 tot 2000 op RAF College Cranwell. In Waddington begon het team met de initiële operationele capaciteit, waarbij de hangar en het hoofdkwartier nog gerenoveerd moesten worden. Sinds 2023 vallen de Red Arrows onder de Display Air Wing. Het hoofdkwartier en de organisatie voor de continue luchtwaardigheid van de Hawk T1 zijn gevestigd in Waddington, terwijl de Battle of Britain Memorial Flight op RAF Coningsby blijft.