До Сан-Исидро, согласно испанской Википедии, доминиканская военная авиация базировалась на аэродроме имени генерала Эндрюса в Санто-Доминго, открытом 22 января 1944 года. Впоследствии авиация значительно разрослась, превысив возможности этого городского аэродрома. После Рио-де-Жанейрского договора 1947 года Соединенные Штаты поставили 25 истребителей P-47D Thunderbolt и 30 учебно-тренировочных самолетов AT-6, а в 1952 году Швеция продала 25 реактивных самолетов Vampire и большую партию P-51D Mustang. К середине 1950-х годов, по данным Википедии, авиапарк насчитывал около 240 самолетов.

Новая база открылась 23 марта 1953 года и носила название Base Aérea Presidente Trujillo (Воздушная база Президента Трухильо). Ее взлетно-посадочная полоса, асфальтированная длиной 2134 метра, ориентированная под углом 03/21, была достаточно длинной для реактивных самолетов того времени и до сих пор остается главной взлетно-посадочной полосой ВВС. В испанской Википедии указано, что крупнейшая эскадрилья была названа в честь сына Трухильо, Рамфиса. Название базы перешло к диктатору: после убийства Трухильо 30 мая 1961 года она стала называться Сан-Исидро.

В издании Britannica описывается, как Трухильо, армейский офицер, захвативший власть в результате военного восстания в 1930 году, удерживал её в течение 31 года благодаря своему командованию вооруженными силами, назначениям членов семьи и убийствам противников. База, построенная в его честь и укомплектованная бойцами, купленными за границей, была не только опорой его правления, но и защитой от вторжений изгнанников, которых он опасался.

Когда 24 апреля 1965 года офицеры и гражданские лица-реформаторы захватили Национальный дворец, чтобы восстановить свергнутого президента Хуана Боша, консервативные военные ответили из Сан-Исидро. В исследовании Библиотеки Конгресса говорится, что лоялисты генерала Элиаса Вессина-и-Вессина 25 апреля нанесли ответный удар танковыми атаками и бомбардировками, однако конституционалисты удержали столицу.

В английской Википедии описывается бомбардировка Национального дворца и других позиций четырьмя истребителями P-51 Mustang лоялистов, а также обстрел Санто-Доминго двумя P-51 и двумя Vampire из пулеметов и 20-мм пушек, сброс 500-фунтовых бомб и запуск ракет HVAR 26 апреля. Один Mustang был сбит наземным пулеметом, и Википедия называет его последним Mustang, сбитым в бою.

Соединенные Штаты вмешались 28 апреля. Википедия утверждает, что 3-я бригада 82-й воздушно-десантной дивизии высадилась на авиабазе Сан-Исидро 30 апреля, а Библиотека Конгресса сообщает, что численность американских войск в итоге составила 20 000 человек. Вашингтон заявил, что конституционалисты находились под влиянием коммунистов; конституционалисты же утверждали, что восстанавливают выборное правительство. База стала плацдармом интервенции, которая завершилась формированием временного правительства 3 сентября 1965 года.

После 1965 года численность военно-воздушных сил сократилась. Самолеты Vampire были сняты с вооружения в 1974 году, а Mustang — только в 1984 году, поэтому Сан-Исидро остался последним местом базирования военных P-51; согласно Википедии, девять из последних десяти самолетов перешли к американским коллекционерам в 1988 году. Восемь самолетов A-37B Dragonfly прибыли в 1984 году для преследования наркотрафика и покинули страну в 2001 году.

Согласно английской Википедии, 22 сентября 1998 года ураган «Жорж» опустошил базу. В ходе восстановления с ноября 1999 года были поставлены учебно-тренировочные самолеты ENAER T-35B Pillán, а затем и Super Tucano: первые два A-29B были доставлены в декабре 2009 года, а все восемь были получены к октябрю 2010 года. Испанская Википедия сообщает, что боевая эскадрилья «Драгоне» была воссоздана в 2010 году.

Эта база является штаб-квартирой ВВС и их официальным представительством. 20 февраля 2024 года временный поверенный в делах США передал здесь разведывательный самолет Cessna стоимостью более 14 000 долларов США, согласно данным Южного командования США. Infodefensa сообщает, что с марта 2024 года прибыли четыре вертолета Leonardo AW169, один из которых был поврежден недалеко от базы 22 апреля 2026 года, пострадавших нет. 28 февраля 2026 года ВВС открыли новый командно-контрольный центр для своего разведывательного управления в Сан-Исидро.

Каждый февраль на базе отмечается годовщина ВВС. По данным Zona Militar, 77-я годовщина, проходившая с 10 по 15 февраля 2025 года, собрала более 100 000 зрителей на фестивале парашютистов, в котором приняли участие парашютисты из более чем десятка стран. По проверенным источникам, на базе Сан-Исидро постоянно не базируются иностранные самолеты.