حتى عام 1990، كان سلاح الجو البحريني يتألف من قوة مروحيات في الرفاع، حيث كانت طائرات إف-5 تايجر 2 تحلق من مطار المحرق الدولي منذ ديسمبر 1985. إلا أن طلبية تاج السلام لعام 1987 لاثنتي عشرة طائرة إف-16 بلوك 40 غيّرت الوضع جذرياً. فقد احتاجت الطائرات النفاثة الجديدة إلى قاعدة خاصة بها، بعيداً عن الطائرات المدنية، وتم اختيار موقعها في منطقة مفتوحة جنوب الجزيرة الرئيسية، حيث توفرت مساحة كافية لمدرج طويل وملاجئ متفرقة.

هذه التواريخ صادرة عن قوة دفاع البحرين. ففي 28 مايو 1990، قام قائد قوة دفاع البحرين آنذاك، الملك حمد بن عيسى آل خليفة، بزيارة تفقدية لقاعدة عيسى الجوية "بعد إتمام المرحلة الأولى من إنشائها" وللاحتفال بدخول طائرات إف-16 الخدمة. ويشير موقع F-16.net إلى أن أول أربع طائرات وصلت إلى البحرين قبل ذلك بخمسة أيام، في 23 مايو 1990، بقيادة طيارين بحرينيين. وجاء الافتتاح الرسمي لاحقاً: ففي 2 فبراير 1993، افتتحها أمير البحرين، الشيخ عيسى بن سلمان آل خليفة، الذي تحمل القاعدة اسمه، خلال احتفالات اليوبيل الفضي لقوة دفاع البحرين.

لا تتفق جميع المصادر على ذلك. يقول موقع GlobalSecurity إن القاعدة افتُتحت بعد وقت قصير من وصول أول طائرة إف-16 في مايو 1989، أي قبل عام من تاريخي BDF وF-16.net؛ وتتبع هذه الصفحة الرواية الرسمية. ولم يُعثر على تكلفة البناء في أي مصدر تم التواصل معه.

غزا العراق الكويت في أغسطس/آب 1990، بعد أسابيع من استلام القاعدة الجديدة أولى طائراتها النفاثة. في 16 أغسطس/آب 1990، تشير سجلات ويكيبيديا إلى أن 24 طائرة من طراز إف-4 جي وايلد ويزل التابعة للسرب 561 المقاتل التكتيكي غادرت قاعدة جورج الجوية في كاليفورنيا متجهةً إلى قاعدة الشيخ عيسى؛ ونفذ السرب 1182 طلعة جوية قتالية خلال حرب عاصفة الصحراء. تبع ذلك وصول قوات مشاة البحرية الأمريكية. انتقلت مجموعة الطائرات البحرية 11 من إل تورو إلى البحرين، وتولت قيادة جميع طائرات مشاة البحرية من طراز إف/إيه-18، وإيه-6إي، وإي إيه-6بي، وكي سي-130 في مسرح العمليات. ويذكر موقع غلوبال سيكيوريتي أن السرب 333 المقاتل النسائي (VMFA-333) المزود بطائرات هورنت، والسرب 533 المقاتل النسائي (VMA(AW)-533) المزود بطائرات إنترودر، كانا من بين الوحدات المتمركزة في قاعدة الشيخ عيسى.

تُقدّر شركة غلوبال سيكيوريتي العدد الإجمالي للطائرات الأمريكية بحوالي 200 طائرة، من طراز إف-4 جي وهورنت إلى هارير وطائرات التزود بالوقود كي سي-10، بالإضافة إلى حوالي 12,000 فرد عسكري، وتشير إلى أن وحدات سيبيز التابعة للبحرية الأمريكية قامت بتوسيع منحدرات الطائرات. ويذكر موقع ويكيبيديا أن بعض أفراد التحالف كانوا يُطلقون على القاعدة اسم "شيكيز بيتزا".

خاض سلاح الجو البحريني الحرب من داخل أراضيه. ويشير موقع F-16.net إلى أن طائرات إف-16 وإف-5 التابعة لسلاح الجو البحريني نفذت مهام دفاعية ابتداءً من 25 يناير 1991، ومهام هجومية ابتداءً من اليوم التالي. وتُدرج مقالة الحملة على ويكيبيديا 12 طائرة إف-16 و12 طائرة إف-5 بحرينية ضمن تشكيل قوات التحالف. وتمثل هذه الأرقام روايات البحرين وقوات التحالف، ولم تُسجل أي خسائر بحرينية في الحرب في المصادر التي تم الاطلاع عليها.

بعد الحرب، رسّخت البحرين الوجود الأمريكي. تشير سجلات موقع GlobalSecurity إلى اتفاقية ثنائية مدتها عشر سنوات وُقّعت في 22 أكتوبر 1991؛ بينما تصف دراسة أجرتها مكتبة الكونغرس اتفاقية تعاون دفاعي أُبرمت عام 1992 سمحت للقوات الأمريكية باستخدام المنشآت العسكرية البحرينية. قد يصف المصدران الاتفاقية نفسها في مراحل مختلفة؛ ولم تتم مراجعة أي منهما بالرجوع إلى النص الأصلي.

أصبحت عيسى محطةً منتظمةً لقوات الاستطلاع الجوي الأمريكية التي كانت تُراقب منطقة حظر الطيران فوق جنوب العراق. وذكرت غلوبال سيكيوريتي أن الجناح الجوي الاستطلاعي 366 انتشر هناك في الفترة من 24 سبتمبر إلى 2 أكتوبر 1997، مُستخدماً 6 طائرات من طراز F-15C، و6 طائرات من طراز F-15E، و10 طائرات من طراز F-16، وطائرتين من طراز B-1B، وطائرتين من طراز KC-135، حيث نفّذ 444 طلعة جوية ضمن عملية "المراقبة الجنوبية". وتشير ويكيبيديا إلى أن الجناح عاد إلى الخدمة في عام 1998.

خلال حرب العراق عام 2003، تشير سجلات ويكيبيديا إلى أنه في 4 يونيو 2003، أعيد تسمية المجموعة الجوية الاستكشافية 319 في قاعدة الشيخ عيسى إلى المجموعة الجوية الاستكشافية 384، ثم أصبحت جناحًا في 3 سبتمبر، وبقيت كذلك حتى عام 2004، حيث وُصفت مهمتها بأنها غير معلنة إلى حد كبير باستثناء التزود بالوقود جوًا. وفي مارس 2009، تم إنشاء مفرزة من الجناح الجوي الاستكشافي 379 في عيسى لدعم العمليات في أفغانستان، وتشير ويكيبيديا، نقلاً عن إشعار عقد صادر عن وزارة الدفاع الأمريكية، إلى أن شركة KBR تولت دعم عمليات القاعدة في أغسطس 2020.

يُشير موقع F-16.net إلى أن الجناح المقاتل الأول التابع لسلاح الجو الملكي البريطاني متمركز في عيسى، ويضم السربين الأول والثاني من المقاتلات التكتيكية على متن طائرات F-16C/D Block 40، حيث يعمل السرب الثاني أيضًا كوحدة تحويل. وتضيف ويكيبيديا السرب السادس بطائرات F-5E/F Tiger II، وجناحًا تدريبيًا يضم السرب الرابع (طائرات T67 Firefly) والسرب الخامس (طائرات Hawk Mk 129). لم تنشر قوات الدفاع البحرينية أرقام الطائرات حسب السرب، ولذلك لم تُذكر هنا.

في مارس 2024، غادرت أول ثلاث طائرات من طراز إف-16 بلوك 70 - طائرتان من طراز إف-16 سي بمقعد واحد وطائرة من طراز إف-16 دي بمقعدين - مصنع لوكهيد مارتن في غرينفيل، بولاية كارولاينا الجنوبية، وتوجهت إلى مورون في إسبانيا، وفقًا لما ذكره موقع "ذا وور زون". وكانت هذه الطائرات أول دفعة من هذا الطراز يتم تسليمها إلى أي سلاح جو، وذكر الموقع لاحقًا أنها وصلت إلى عيسى. ولدى البحرين طلبية لـ 16 طائرة من هذا الطراز.

بدأت الحرب بضربات أمريكية وإسرائيلية على إيران في 28 فبراير/شباط 2026، مما أدى إلى انتشار الصواريخ والطائرات المسيّرة الإيرانية فوق البحرين. وفي 1 أبريل/نيسان 2026، أسقطت طائرة إف-16 دي بلوك 70 تابعة لسلاح الجو الملكي البحريني طائرتين إيرانيتين مسيرتين بصاروخين من طراز إيه آي إم-120 وإيه آي إم-9 إكس، مسجلةً بذلك أول انتصار جوي يُنسب إلى هذا الطراز، وفقًا لما ذكره موقع "ذا وور زون" نقلاً عن شركة لوكهيد مارتن. وأعلنت قوات الدفاع البحرينية أنها اعترضت 194 صاروخًا و515 طائرة مسيّرة بحلول وقت وقف إطلاق النار، وهو إجمالي يشمل الدفاعات الجوية الأرضية. ولم تُشر أي من المصادر التي تم الوصول إليها إلى وقوع هجوم إيراني على قاعدة عيسى الجوية نفسها.